白癜风医院拉萨哪家好 https://m.39.net/pf/a_4618897.html由于衰老相关的造血干细胞(HSC)特征改变，造血干细胞(HSC)的衰老直接导致造血和免疫系统功能障碍。然而，成人HSC的功能如何在衰老过程中受到调节，从而可能发生相关的病理异常，但仍不完全清楚。
年12月22日，中山大学黎孟枫，蔡俊超及SunYan共同通讯在ScienceAdvances在线发表题为“LossofATF4leadstofunctionalaging-likeattritionofadulthematopoieticstemcells”的研究论文，该研究发现ATF4缺乏通过细胞自主机制引起具有多方面老化样表型的严重HSC缺陷。ATF4缺失导致HSC扩张并伴有功能性磨损，其特征是再生和自我更新能力缺陷以及骨髓偏倚。此外，ATF4/HSC缺陷与靶向HIF1α的线粒体ROS产生增加有关。此外，在MLL-AF9诱导的白血病模型中，ATF4的缺失显著延迟了白血病的发生。
从机制上讲，ATF4缺乏会通过调节HIF1α和p16Ink4a来损害具有衰老样表型的HSC功能，并减轻白血病的发生。总之，该研究结果表明有可能制定新的策略来预防和管理HSC衰老和相关病理状况。
衰老是一个复杂且不可避免的生物过程，其特征在于整体生理功能的逐渐下降，导致抵抗损伤的能力下降，对多种疾病（如神经退行性疾病、心血管疾病和癌症）的发病机制的易感性以及死亡风险。众所周知，整个机体衰老通常可归因于成体干细胞的衰老过程。在这种情况下，已发现造血干细胞(HSC)的衰老与由于衰老相关的HSC特征改变导致的造血和免疫系统功能障碍直接相关。
越来越多的证据表明，迄今为止已知的内在或外在因素都涉及各种生理或病理事件，例如氧化应激、DNA损伤、端粒缩短和细胞极性，都可能导致HSC衰老，与HSC减少有关自我更新和再生、免疫功能受损和癌症发病率增加。然而，尽管有上述发现，HSC衰老的驱动机制仍有待完全了解，确定对HSC衰老生物学过程至关重要的调控基因将有助于理解和干预成人HSC衰老的潜在机制。
ATF4对于成体造血干细胞和祖细胞(HSPC)的稳态至关重要（图源自ScienceAdvances）
激活转录因子4(ATF4)是亮氨酸拉链转录因子，在对胁迫的生理反应中起关键作用，包括缺氧、内质网胁迫、氨基酸缺乏、氧化和线粒体胁迫。先前的证据表明，ATF4调节胎儿肝脏造血、骨形成、能量稳态和癌症。最近有报道称ATF4在胚胎发育过程中有助于HSC的功能扩展。特别值得注意的是，之前的报告发现ATF4调节酵母寿命延长，并且在老年小鼠的肝脏中被上调，因此暗示ATF4可能参与了成年衰老的调节。然而，在一般衰老和成人HSC发育的背景下，ATF4是否从根本上参与调节成人HSC维持和功能仍然未知。为了解决这个问题，需要一个合适的哺乳动物模型，通过该模型可以评估ATF4对发育中和成年HSC的细胞表型和功能的贡献。
在这里，使用组成型和条件性ATF4缺陷小鼠，该研究发现ATF4缺失通过下调缺氧诱导因子1α（HIF1α）并因此上调线粒体活性氧，导致与衰老样表型相关的成年HSC的功能缺陷。该研究发现揭示了ATF4在调节成人HSC衰老中的先前未被认识的直接作用，并为进一步研究ATF4在相关疾病发病机制中的重要性奠定了基础。
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